伊布替尼（亿珂）

全部名称：伊布替尼，依鲁替尼，亿珂，Imbruvica，Ibrutinib，Ibrutix，Ibrunib

适应症：1.套细胞淋巴瘤2.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

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伊布替尼（亿珂）说明书
通用名称：伊布替尼
商品名称：亿珂
全部名称：伊布替尼,依鲁替尼,亿珂,Imbruvica,Ibrutinib,Ibrutix,Ibrunib

伊布替尼适应症:
1.伊布替尼单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。
2.伊布替尼单药适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。

依鲁替尼规格:
140mg

依鲁替尼(Ibrutinib)是一个小分子的BTK抑制剂。依鲁替尼(Ibrutinib)与BTK活性部位中半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性的抑制作用。BTK是B-细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的一个信号分子BTK在信号的作用通过B-细胞表面受体导致对B-细胞交易[trafficking]，趋化，黏附所需通路的激活。非临床研究显示ibrutinib在体内抑制恶性B-细胞增殖和生存以及体外细胞迁移和底物粘附。

用法:
本品应口服给药，每日一次，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。

用量:
1.套细胞淋巴瘤（MCL）:
本品治疗 MCL 的推荐剂量为 560mg（4 粒 140mg 的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
2.慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）:
本品治疗 CLL/SLL 的推荐剂量为 420mg（3 粒 140mg 的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

伊布替尼出现不良反应时的剂量调整:
出现任何≥ 3 级非血液学毒性、≥ 3 级伴感染或发热的中性粒细胞减少症或者 4 级血液学毒性时，应中断本品治疗。待毒性症状消退至 1 级或基线水平（恢复）时，可以起始剂量重新开始本品治疗。如果该毒性再次发生，应将剂量减少一粒胶囊（每日 140mg）。如有需要，可以考虑再减少 140 mg 剂量。如果在两次剂量降低后该毒性仍然存在或再次发生，应停用本品。

与 P450 3A（CYP3A）酶抑制剂同时给药时的剂量调整:
避免与强效或中效 CYP3A 抑制剂同时给药，可考虑使用 CYP3A 抑制作用较小的替代药物。

不建议合并使用需长期用药的强效 CYP3A 抑制剂（例如，利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、波西普韦、特拉匹韦、奈法唑酮）。短期使用（治疗 7 天或更短时间）强效 CYP3A 抑制剂（例如，抗真菌药和抗生素）时，考虑中断本品治疗，直至不需要再使用 CYP3A 抑制剂。

如果必须使用中效 CYP3A 抑制剂（例如，氟康唑、达芦那韦、红霉素、地尔硫卓、阿扎那韦、阿瑞吡坦、安泼那韦、福沙那韦、克唑替尼、伊马替尼、维拉帕米和环丙沙星），应将本品剂量减至 140 mg。

患者合并使用强效或中效 CYP3A 抑制剂时，应该更密切地监测本品毒性体征。

肝损伤患者用药时的剂量调整:
轻度肝损伤患者（Child-Pugh A 级）的推荐剂量是每天 140 mg（1 粒胶囊）。中度或重度肝损伤患者（Child-Pugh B 级和 C 级）应避免使用本品。

漏服剂量:
如果未在计划时间服用本品，可以在当天尽快服用，第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。

1、出血：密切观察出血症状。
2、感染：监视发热和感染，及时诊治。
3、骨髓抑制：每月检查全血细胞计数。
4、肾毒性：监视肾功能和保持饮用充足水分。
5、第二次原发恶性肿瘤：有患者发生其他恶性肿瘤，包括皮肤癌和其他癌。
6、胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。告知妇女该药对胎儿潜在风险，妊娠时避免服药。

1、一般性副作用：恶心、腹泻、疲劳、外周水肿、淤血、皮疹、关节痛、肌肉骨骼疼痛、上呼吸道感染、肺炎等。

2、伊布替尼严重副作用处理方法：
（1）出血：对有出血症状的患者进行监视。
（2）感染：对有发热和感染症状的患者跟踪监测以便及时处理。
（3）全血细胞减少症：为骨髓造血功能衰竭所导致的一种全血减少综合征。用药后应每月检查患者全血细胞计数。
（4）肾毒性：半数患者用药后出现肌酐水平增加至正常上限的1.5倍。用药后定期监视患者肾功能和保持水化。

3、伊布替尼治疗各类不同病症的副作用：
（1）套细胞淋巴瘤用药后具体副作用为：疲惫贫血、恶心呕吐、腹泻、腹疼、便秘、皮疹、食欲降低、呼吸困难、上呼吸道感染、外周水肿、肌肉骨骼痛疼、瘀伤、血小板减少、中性粒细胞减少。
（2）慢性淋巴细胞白血病用药后具体副作用有：疲乏贫血、恶心眩晕、皮疹、发热、窦炎、口腔炎、腹泻或便秘、瘀伤、周边水肿、关节痛、肌肉骨骼痛、上呼吸道感染、血小板减少、中性粒细胞减少。
（3）华氏巨球蛋白血症用药后的具体副作用有：腹泻、贫血、疲乏、恶心、瘀伤、皮疹、肌肉骨骼疼痛、上呼吸道感染、血小板减少、中性粒细胞减少。
（4）慢性移植物抗宿主病用药后具体副作用是：疲劳、贫血、恶心、腹泻、瘀伤、肺炎、口腔炎症、肌肉筋挛、血小板减少、甚至出血。

依鲁替尼(Ibrutinib)是主要地被细胞色素P450酶3A代谢。

（1）CYP3A抑制剂
在健康志愿者中，酮康唑[ketoconazole]，一种强CYP3A抑制剂的共同给药，增加ibrutinib的Cmax和AUC分别29-和24-倍。在临床试验中被评价最高ibrutinib剂量为12.5 mg/kg(真实剂量840 – 1400 mg)给予共28天用单次剂量AUC值为1445 ± 869 ng ⋅ hr/mL，其稳态暴露是在最高适用剂量(560 mg)所见约较大50%。
避免依鲁替尼(Ibrutinib)与强或中度CYP3A抑制剂的同时给药。对强CYP3A抑制剂使用短期(如，抗真菌和抗生素共7天或更短，如，酮康唑，伊曲康唑[itraconazole]，伏立康唑[voriconazole]，泊沙康唑[posaconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，泰利霉素[telithromycin])抑制剂使用的时间时考虑中断依鲁替尼(Ibrutinib)治疗。避免需要慢性使用的强CYP3A抑制剂。如必须使用一种中度CYP3A抑制剂，减低依鲁替尼(Ibrutinib)剂量。患者使用同时强或中度CYP3A4抑制剂应更密切依鲁替尼(Ibrutinib)毒性的征象。
依鲁替尼(Ibrutinib)治疗期间避免柚子和Seville橙，因这些含中度CYP3A抑制剂。

（2）CYP3A诱导剂
依鲁替尼(Ibrutinib)与利福平[rifampin]，一种强CYP3A诱导剂给予，ibrutinib Cmax和AUC分别减低约13-和10-倍。
避免强CYP3A诱导剂(如，卡马西平[carbamazepine]，利福平，苯妥英[phenytoin]和圣约翰草)的同时使用。考虑另外有较低CYP3A诱导作用药物。

在111例既往被治疗患者一项开放，多中心，单臂试验评价接受至少一种既往治疗有MCL患者IMBRUVICA的安全性和疗效。中位年龄为68岁(范围，40至84岁)，77%为男性，和92%为高加索人。在基线时，89%患者有一个基线ECOG性能状态0或1。自诊断中位时间为42个月，和既往治疗中位数为3个(范围，1至5个治疗)，包括11%用既往干细胞移植。在基线筛选时，39%受试者有至少一个肿瘤≥ 5 cm，49%已涉及骨髓，和54%涉及淋巴结外。

（1）依鲁替尼(Ibrutinib)在560 mg每天一次口服给予直至疾病进展或不可接受毒性。按照修订的国际工作组(IWG)对非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)标准评估肿瘤反应。在这项研究中主要终点was 研究者评估总反应率(ORR)。表9中显示对依鲁替尼(Ibrutinib)反应。
一个独立评审委员会(IRC)进行独立阅读和解释影像扫描。IRC审评证实ORR为69%。至反应中位时间为1.9个月。

（2）淋巴细胞增多
在MCL研究中开始用依鲁替尼(Ibrutinib)，33%患者发生淋巴细胞计数短暂增加(即，从基线增加 ≥ 50%和淋巴细胞绝对计数高于5,000/µL)。在依鲁替尼(Ibrutinib)治疗的头几周期间发生孤立淋巴细胞增多发作和中位8周解决。