索拉非尼（多吉美）

全部名称：多吉美，索拉非尼，Sorafenib，Sorafenat，Soranib，Soranix，Nexavar

适应症：1.不能手术的晚期肾细胞癌2.无法手术或远处转移的肝细胞癌3.分化型甲状腺癌

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索拉非尼（多吉美）说明书
通用名称：索拉非尼
商品名称：索拉非尼
全部名称：索拉非尼,索拉非尼,Sorafenib,Sorafenat,Soranib,Soranix，Nexavar

1.索拉非尼适应症
1、治疗无法手术或远处转移的肝肿瘤细胞
2、治疗不能手术的肾肿瘤细胞
3、治疗对放射性碘治疗不再有效的局部复发或转移性、逐步分化型甲状腺患者

索拉非尼禁忌
对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

索拉非尼是多种激酶抑制剂，体外试验显示它可抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用。

索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。

RAF激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β为络氨酸激酶，这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。

体内试验显示，在多种人肿瘤抑制裸鼠模型中，如人肝细胞肿瘤、肾细胞肿瘤中，可抑制肿瘤生长和血管生成。

索拉非尼多吉美为一种红色、薄膜衣片剂，多吉美规格为每片200mg。

索拉非尼多吉美治疗肾细胞癌的推荐剂量为400mg，每天2次，多吉美不可与食物同服(多吉美宜在进食1小时前或进食2小时后服药)。

制药厂商建议，除非索拉非尼多吉美疗效降低或患者不能耐受多吉美毒性反应，否则多吉美可以一直长期使用。

若患者出现多吉美药物不良反应，索拉非尼多吉美给药剂量可降低到400mg，每天1次或隔天1次。

心肌缺血和/或梗死：考虑暂时或永久终止索拉非尼。
出血：如出血需要医学干预，考虑终止索拉非尼。
高血压：治疗前6周，每周定期监测血压。后续治疗也应定期监测。
皮肤毒性：中断和/或降低剂量。出现重度或持续性皮肤毒性反应，或怀疑斯蒂文斯-约翰综合征和中毒性表皮坏死松解症时停止服药。
胃肠道穿孔：停止服用索拉非尼。
QT间期延长：室性心律失常高风险患者定期监测心电图和电解质水平。
药物诱发肝毒性：定期监测肝功能;若出现无法解释的转氨酶升高，则停止服药。
胚胎毒性：建议育龄期妇女服药时避免怀孕。
分化型甲状腺癌（DTC）中促甲状腺素（TSH）损伤：每月监测一次TSH，（请仔细阅读本须知，按本须知或在医生指导下用药）在甲状腺癌患者中适用甲状腺替代治疗。

多吉美(索拉非尼)是一种口服的多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞的生长，从而达到延长患者的生存期和提高患者生活质量的目的。2005年12月获得美国食品药品局（FDA）批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市。

多吉美(索拉非尼)是首个用于转移性肾癌(mRCC)的靶向药物。多吉美治疗肾癌的疗效如何？

一项TARGET研究评估索拉非尼于安慰剂作为mRCC患者接受细胞因子治疗进展后二线治疗的效果。共纳入了903名肾癌患者，被分成两组，分别服用多吉美和安慰剂。

结果显示，与安慰剂比较，索拉非尼可显著延长中位无进展生存时间PFS（5. 8个月 vs 2. 8个月）和中位总生存期OS（19.3个月 vs 15.9个月）。临床试验评估了国内患者中的疗效和安全性，结果显示客观缓解率ORR达到21％，中位PFS长达41周。

多吉美获批上市，开启了肾癌靶向治疗的新时代。多吉美具有明显的抗肿瘤活性，与其它药物联合应用显示了良好的耐受性和治疗前景。

靶向药都会伴随着一些副作用的出现，多吉美也不例外，有些副作用情况较轻微是比较好应对的，首先来说一些程度较轻的副作用以及它们的应对方法：

1. 高血压：高血压是多吉美常见的副作用，并且可能是严重的。建议患者在开始治疗的前6周内每周检查一次血压，然后定期检查血压。
2. 皮肤问题称为手足皮肤反应：这会导致手掌或脚掌红肿，疼痛，肿胀或起水泡。这种一般是采用涂抹的外服的药物，以及穿舒适的衣服鞋子的，并且勤换洗衣物。
3. 胸痛，气短，头晕或晕眩，有恶心或呕吐，或者出汗过多，请马上获得紧急救助并打电话给您的医生。

下面有一些较严重的副作用，患者服用多吉美出现以下这些情况，需要去医院就医，并且根据医生的建议是调整剂量或者停服： 1. 出血问题，严重时会导致死亡。
2.严重的皮肤和口腔反应，严重时可能会危及生命。
3.肝脏炎症(药物引起的肝炎)。多吉美可能导致肝脏问题，可能导致肝衰竭和死亡。建议常做肝功能检测，发现变化立即通知医生。

一、抑制剂（CYP3A4）
酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次连续7天，同时口服多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）单剂量每日50 mg，索拉非尼的平均AUC并未改变。所以CYP3A4抑制剂影响多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）代谢的可能性很小。

二、诱导剂（CYP3A4）
尚无CYP3A4诱导剂影响多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）药物代谢的临床资料。CYP3A4诱导剂（如利福平、贯叶连翘（或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草）、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松）可能加快多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）的代谢，因此降低多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）的药物浓度。

三、底物（CYP2C9）
华法林是CYP2C9的底物，通过比较服用多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）和安慰剂的患者来评估多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）对华法林的影响。与安慰剂组相比多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）合用华法林的患者的平均PT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值。

四、和其他抗肿瘤药物的相互作用
临床试验中，多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联合应用，包括吉西他滨，奥沙利铂，紫杉醇，卡铂，卡培他滨，阿奇素，伊立替康和多西他赛。多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。
（1）紫杉醇（225 mg/m2）及卡铂（AUC=6）伴随本品（每日两次，每次≤400 mg）使用时（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天），不会对紫杉醇的药代动力学造成显著影响。紫杉醇（225 mg/m2，每3周1次）及卡铂（AUC=6）联合本品（0.4g，每日两次，不间断本品给药）使用时，致使多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）体内暴露量增加47%，紫杉醇体内暴露量增加29%，6-羟基紫杉醇体内暴露量增加50%。不会对卡铂的药代动力学造成影响。这些数据表明，当紫杉醇和卡铂伴随本品（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天）使用时不需对剂量进行调整；而在合用并且本品未停用的情况下，本品和紫杉醇体内暴露量增高对临床的意义尚未知。
（2）卡培他滨（750 mg/m2–1050 mg/m2，每日2次，每21天为周期，于第1天-14天给药）联合本品（200 mg或400 mg，每天2次，不间断给药）给药时，没有导致本品体内暴露量的显著改变，但卡培他滨体内暴露量有15%-50%的增加，5-FU的体内暴露量有0%-52%的增加。卡培他滨和5-FU体内暴露量轻度至中度的增加，其临床意义尚未知。
（3）多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）和阿霉素联合应用时可引起患者体内阿霉素的AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时，由于伊立替康活性代谢物SN-38通过UTG1A1酶途径进一步代谢，两者合用导致SN-38的AUC升高67%-120%，同时伊立替康的AUC值升高26%-42%。与此相关的临床意义尚未知。
（4）多西他赛（75 mg/m2 或100 mg/m2，每21天一次）与多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）（在21天治疗周期中，从第2天到第19天，0.2g或0.4g每日两次给药）联合应用时（索拉非尼在多西他赛用药时停用三天），可导致多西他赛的AUC增加36%-80%，Cmax提高16%-32%。建议本品与多西他赛联合应用时，需谨慎。
（5）新霉素是一种用于根除消化道菌丛的非全身吸收抗生素，它通过影响多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）的肝肠循环（见临床药理学，代谢与清除）致索拉非尼的暴露量下降。健康志愿者中，接受5天新霉素治疗后，多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）的平均生物利用度下降了54%。这种下降的临床意义尚不清楚。尚未对其他抗生素的效应进行研究，抗生素致多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）暴露量下降效应很可能与其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有关。

五、CYP同工酶选择性底物
咪达唑仑、右美沙芬和奥美拉唑分别为细胞色素CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19的底物。多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）与上述三种药物联合应用不会改变它们的暴露量。这表明对于细胞色素P450的同工酶，多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）既不是抑制剂也不是诱导剂。
在一项临床试验中，多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）与紫杉醇联合用药导致6-羟基紫杉醇（由CYP2C8代谢的紫杉醇活性代谢物）体内暴露量的增加，而不是下降。这些数据表明本品可能不是CYP2C8的体内抑制剂。

试验11213是一项III期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包括了903名至少接受过一次化疗或免疫治疗的不能手术或转移性肾癌患者。主要研究终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要研究终点时肿瘤反应率（RR）。患者被随机分为两组，试验组多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）0.4g，每日两次（N=451），对照组给予安慰剂（N=452）。两组的基线人口统计学特征是均衡的。接近一半的患者ECOG*评分为0，另一半的患者为MSKCC**低预后组（*ECOG：东部肿瘤协作组，**MSKCC：纽约斯隆·凯特琳纪念癌症中心）。

在中期分析时，有220例死亡事件发生，接受多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者的OS延长了39%。风险比（索拉非尼组相对安慰剂组的死亡风险）的估计值是0.72（95%CI：0.55-0.95；P=0.018）。该分析结果没有达到预设的统计学显著水平（P[0.0005），将在获得后期生存数据时另作分析。

PFS分析中包括769名患者，试验组索拉非尼0.4g，每日两次（N=384），对照组给予安慰剂治疗（N=385）。通过独立的、影像学检查方法用RECIST标准（实体瘤疗效评价标准）对PFS进行分析，其结果是：多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）疗组患者的中位PFS（167天）是安慰剂治疗组患者中位PFS的两倍（84天）

试验中还分析了不同亚组患者的PFS。这些亚组包括：年龄在65岁以上或以下；ECOG评分为0或1；MSKCC预后风险分类为1，既往的治疗是针对晚期转移性疾病还是早起疾病；确诊时间是在一年半以内还是一年半之前。试验证明，多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）对PFS的影响在这些不同亚组之间是一致的，包括那些既往没有用白介素2或者干扰素治疗的患者中位PFS为172天，接受安慰剂的患者的中位PFS为85天。

研究者按照RECIST标准对672例患者进行了肿瘤反应率评价，多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）组总体上没有导致肾癌特异症状（FKSI-10）或健康相关生活质量的恶化。试验结果显示，在进行了18周和24周的治疗之后，接受多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）治疗的患者其FKSI-10总评分（分别是55%和44%）和FACT-G PWB评分（癌症治疗功能性评估）（分别是57%和47%）的改善高于安慰剂组（FSKI-10，分别是33%和21%；FACT-G PWB，分别是37%和21%）。

试验100391是一项随机、非连续的II期临床研究，以出现转移的恶性肿瘤的患者为研究对象，其中包括肾细胞癌（RCC）的患者（N=65）。试验的主要终点是随机后24周时无肿瘤进展的患者在全部患者中所占的比例。试验的结果表明，多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）组的PFS和无肿瘤进展比例均显著高于安慰剂组，差异具有统计学意义。