曲格列汀（trelagliptin）
曲格列汀（Zafatek）说明书
通用名称：曲格列汀
商品名称：Zafatek
全部名称：曲格列汀,Zafatek,Wedica
曲格列汀的用药优势
相比于传统治疗糖尿病的胰岛素、双胍类降糖药、磺脲类降糖药、拜糖平等药物，曲格列汀在用药的便利性和预防低血糖的效果上有明显优势：
第一，曲格列汀只需每周口服一粒即可，相比其他治疗方法更加便利。而目前同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次，胰岛素则需要每天注射。曲格列汀有着明显的用药方便、无痛苦、降糖效果好的特点。因此曲格列汀的用药优势将为糖尿病患者提供更为便利的选择。由于曲格列汀对于肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活有长效的抑制作用，单次口服100mg曲格列汀，168小时后的血药浓度为2.1ng/m。因此每周口服一次即可有效控制血糖，无需另外注射胰岛素。
第二，曲格列汀能够更好的避免低血糖的发生。曲格列汀只在血糖偏高时对于肠促胰岛素的失活发挥抑制作用，在血糖达到正常水平或偏低时则不发挥抑制作用。因此相比于传统胰岛素和降糖药物在低血糖时仍然降低血糖，曲格列汀能够更好的避免低血糖的发生。
适应症：
适用于2型糖尿病。
禁忌：
1、重度酮症、糖尿病昏迷或糖尿病前驱昏迷、1型糖尿病患者(因为必须通过输液或注射胰岛素改善快速升高的血糖，所以不适合使用本药)。
2、重度感染、手术前后及严重外伤患者(因为需要通过注射胰岛素控制血糖，所以不适合使用本药)。
3、重度肾功能障碍患者或实施透析的晚期肾功能衰竭患者(因为本药主要由肾脏排泄，所以延迟排泄有可能使本药的血药浓度升高)。
4、对本药成分有过敏既往病史的患者。
二肽基肽酶-4(dipeptidyl pepti-dase-4，DPP-4)抑制剂能竞争性结合 DPP-4 活性部位从而降低 DPP-4 的催化活性，抑制胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的降解，通过增加血液中 GLP-1 浓度发挥降血糖的作用。
通常成人每周一次口服曲格列汀100mg。
（1）在中度肾功能损害患者中，排泄延迟可导致本品的血药浓度上升。给药量参照下表减量。
（2）以下几点患者指导。
（1）本品为每周服用1次药物，应在每周的同一天服用。
（2）本品忘记服用时，在注意到这点时按规定剂量服用，之后在每周的同一天服用。
1）由于曲格列汀与其他糖尿病药物并用时有引发低血糖的风险，因此在与这些药物并用时需对患者详细说明低血糖症状及其处理方法。尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时，有低血糖风险增加的可能，所以在合并使用这些药物时考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量。
2）曲格列汀为1周口服1次药物，停止给药后作用仍然持续，应足够留意血糖水平相关不良反应的发生。此外，本品停用后，当使用其他糖尿病药物时，根据血糖控制状况等考虑其开始用药时间及用量。
3）仅适用于确诊为糖尿病的患者。有糖尿病以外糖耐量异常、尿糖阳性等糖尿病类似症状（肾性糖尿、甲状腺功能异常等）的患者应注意。
4）曲格列汀仅限在事先进行足够的基本饮食疗法、运动疗法治疗糖尿病效果不充分的情况下使用。
5）曲格列汀给药期间，除了定期检查血糖外，用药过程中也应严密监测血糖。使用曲格列汀2~3个月效果不佳时，应适当考虑其他治疗。
6）持续用药期间，会存在不再需要给药的情况。此外，由于患者不注意健康、合并感染等导致无效、效果不充分时，首要考虑膳食摄入量、血糖水平、有无感染等，应注意可否继续往常给药、药物的选择等。
7）由于曲格列汀可引发低血糖症状，从事高空作业、驾驶汽车等患者用药时应小心。
8）尚未研究与胰岛素制剂并用时的临床疗效及安全性。
9）曲格列汀与GLP-1受体激动剂均有通过GLP-1受体的降血糖作用，无两者并用时的临床试验结果，有效性和安全性尚未得到证实。
审批时的国内（日本）临床试验中，901例中观察到了包含临床检查值异常在内的不良反应有103例（11.4%），主要包括低血糖，鼻咽炎，脂肪酶升高等。
因为有发生低血糖（≥0.1%且＜5%）的可能，用药时应充分的观察患者的状态。其他的DPP-4抑制剂与磺脲类药物并用时，有出现严重低血糖症状、意识丧失的病例报告，当与磺脲类药物并用时，应考虑减少磺脲类药物的剂量，此外，对于这种联合用药，期间出现低血糖症状时，通常给予蔗糖即可，与α-葡萄糖苷酶抑制剂并用，观察到低血糖症状时应给予葡萄糖。
1、对DPP-4的抑制作用
（1）体外选择性地抑制人血浆中DPP-4活性（IC50值：4.2nmol/L）。在相同条件下，曲格列汀和阿格列汀抑制DPP-4的IC50值分别为1.3和5.3nmol/L。（）
（2）在以实施饮食疗法、运动疗法后血糖控制仍不充分的2型糖尿病患者为对象，进行曲格列汀给药12周（早餐前口服100mg，1周1次）的双盲、平行、安慰剂对照试验中，曲格列汀100mg组末次给药7日后的平均DPP-4活性抑制率为77.4%。
2、活性GLP-1浓度增加作用
在以实施饮食疗法、运动疗法后血糖控制仍不充分的2型糖尿病患者为对象，进行曲格列汀给药12周（早餐前口服100mg，1周1次）的双盲、平行、安慰剂对照试验中，与安慰剂组相比，曲格列汀组给药12周后饮食负荷试验中的活性GLP-1浓度明显增加。
3、改善糖耐量
对禁食一夜的肥胖2型糖尿病模型（Wister fatty大鼠）和非肥胖2型糖尿病模型（N-STZ-1.5大鼠）单次经口给予曲格列汀，在给药1小时后经口给予葡萄糖的糖负荷试验中有改善糖耐量的作用。
试验1：一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验（Japic CTI-090899）评价了曲格列汀治疗 T2DM 的有效性和安全性。
结果发现：
与安慰剂组比较，所有曲格列汀组从基线开始至治疗结束的 HbA1c 浓度变化平均值均显著降低。
曲格列汀降低 HbA1c 浓度具有剂量依赖性。
治疗结束后，所有曲格列汀组的空腹血糖值(fasting blood glucose，FPG)均较基线值显著降低。餐后2 h血糖值水平显著降低，表明服用曲格列汀可较好的控制血糖。
试验2：一项随机、双盲、活性对照、平行对照的Ⅲ期非劣效性研究共纳入 243 例 饮食和锻炼疗法控制不佳的 T2DM 患者，以安慰剂做对照，比较口服曲格列汀(100 mg，1 周 1 次)和口服阿格列汀(25 mg，每天一次)24 周的有效性和安全性。
结果发现：曲格列汀每周给药 1 次的疗效与阿格列汀每日给药一次的疗效相当。
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