在对靶向肿瘤学的采访中，Scott T.
Tagawa医学博士讨论了2019年ESMO大会上提出的TROPHY-U-O1试验的结果，并分享了他对sacituzumab govitecan下一步的想法.
Scott T.Tagawa，MD
Scott T.Tagawa，MD
Sacituzumab govitecan（IMMU-132），一种抗体-药物结合物（ADC），在重度预处理转移性尿路上皮癌患者中诱导29%的客观应答率（ORR），根据在2019年ESMO大会上提交的II期TROPHY-U-O1试验的结果，
虽然已经出现了许多新的治疗转移性或晚期尿路上皮癌的方法，但并非所有患者都能从这些进展中获益。adc的使用为化疗或免疫检查点抑制剂治疗后复发的患者提供了希望。
在单臂开放性II期临床试验中，35名患者被纳入2队列研究的第一队列。患者在3周周期的第1天和第8天接受10 mg/kg sacituzumab govitecan治疗，并继续治疗，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。要纳入试验，患者必须先前接受过铂类治疗或检查点抑制剂（n=100；队列1），或不符合铂类治疗的资格，且先前接受过检查点抑制剂（n=40）；队列2.
如果在前35名患者中有4名或更少的患者获得了反应，那么TROPHY-U-O1的第一阶段包括预先指定的无效停止规则。然而，在分析时，Trop-2定向ADC诱导了2个完全反应和6个部分反应（PRs）。另外两份减贫战略尚待确认。在平均4.1个月的随访中，74%的患者肿瘤体积缩小。这些结果与ADC的先前发现一致。
Sacituzumab-govitecan也显示出良好的耐受性，具有可预测的毒性特征。所有与治疗相关的不良事件（TRAEs）包括脱发、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、发热性中性粒细胞减少、淋巴细胞计数减少、腹泻、尿路感染、疲劳和腹痛。
在接受靶向肿瘤学采访时，医学博士Scott T.Tagawa，Richard A.Stratton副教授血液学和肿瘤学；威尔康奈尔医学院临床医学和泌尿学副教授；纽约长老会威尔康奈尔医学中心副主治医师，讨论了在2019年ESMO大会上提出的TROPHY-U-O1试验的结果，并分享了他对sacituzumab govitecan下一步工作的想法。
靶向肿瘤学：TROPHY-U-O1的基本原理是什么
”
Tagawa：我们已经为晚期或转移性尿路上皮癌患者取得了一些临床进展，但不幸的是只有少数受益。在铂类化疗中，大约十分之一的患者表现良好，并有可能治愈。大约2或3/10的人将从免疫检查点抑制剂治疗中受益，而且他们可以在很长一段时间内做得很好。大多数情况下，没有太多的毒性，但不幸的是，大多数患者没有受益。我们正在寻找治疗这些病人的新方法。其中一种方法似乎是ADC。
靶向肿瘤学：你为什么要专门调查sacituzumab govitecan？
Tagawa：当我们寻找ADC时，我们需要寻找不同的原则。其中之一是抗原或靶点，[所以我们看]它在哪里表达，是否局限于某个靶点，或者是否在某个靶点过度表达。Sacituzumab govitecan的目标是Trop-2。Trop-2在尿路上皮癌中有过表达，在其他一些上皮性肿瘤中也有过表达。它不仅在肿瘤中表达，而且在肿瘤中表达过多，尤其是在侵袭性更强的肿瘤中。根据ADC和SN38的不同，有一定程度的选择性地传递代理。与sacituzumab govitecan有一点不同的是它的组合方式和方式设计。每个抗体中的毒素分子比大多数其他adc都多。另一个不同之处是它的毒性比其他一些adc要小一些。链接器有点弱。它的目的是让药物，SN38，进入实际的肿瘤细胞，但也在肿瘤细胞周围，所以它在肿瘤细胞附近或周围的浓度比在身体其他部位高，但它是一个较弱的连接。
靶向肿瘤：试验的设计是什么
Tagawa：这是一项开放标签的2队列研究。我们提出了1个队列的中期结果。主要的队列是那些同时接受铂类化疗和免疫检查点抑制剂的患者，以及任何其他疗法，但至少是这2种。队列2是探索性的，旨在观察那些不适合接受免疫检查点抑制剂的铂类患者。[在2019年的ESMO大会上，]我们介绍了第一组的结果，因此更大的一组，设计有100名可评估的患者，有足够的权力排除低反应率。它被设计为两个阶段，因此最初的35名患者是一个去/不去与一个无效的分析。基本上，如果我们在前35名患者中没有超过4个反应，我们将在这段时间内停止注册。我们分析了这些病人并给出了这些结果。
靶向肿瘤：这些结果显示了什么
”
Tagawa：就所包括的患者而言，它是相当严重的预处理[人群]。这是中位数的第四线治疗，所以有一个范围从第三线和第七线治疗。大约三分之二的患者有内脏转移，大约25%的患者有肝转移，但进入试验需要良好的表现状态。
主要终点是反应，到目前为止，29%的患者有反应。现在还很早，所以有可能更多的人肿瘤百分比下降，但还没有完全超过临界值，因为现在还很早。这就是说，这与之前的结果非常一致，当时的情况略有不同，但45例转移性尿路上皮癌患者的治疗前有31%的有效率，所以与之前的数据非常相似。
靶向肿瘤：耐受性与预期一致吗
”
Tagawa：在不同的肿瘤类型中，我们知道这种药物的剂量限制性毒性恰好是骨髓抑制，我们发现可能有三分之二的人有某种程度的中性粒细胞减少，包括一些3级和4级中性粒细胞减少，11%的人有发热性中性粒细胞减少。腹泻是另一个令人担忧的问题，大多数人，也就是说超过一半的人，有一些腹泻，尽管3级是罕见的。好消息是，尽管不是3级，2级腹泻是慢性的，可能是生活质量问题。即使是1级也可能是慢性的，但这种药物最值得注意的是，对于那些腹泻的患者来说，它通常是短期的，每个周期只有几天。他们的整体生活质量，我希望至少，从长远来看，不会受到影响。
针对肿瘤的研究：考虑到这项试验是第二阶段的研究，下一步的研究是什么
”
Tagawa：我们将研究今年以及2019年ESMO大会上提供的约80名患者的可用结果，他们的应答率约为30%。这些都是很有希望的，但它是单臂的，不是随机的。我们有两个主要步骤。第一个是完成这个试验，这个试验是专为尿路上皮癌设计的，要得到100个可评价的病人，并分析数据，以说明我们有多大的信心，可以说是什么反应率，并获得有关毒性概况的额外信息，在这个设置是后铂以及后免疫检查点抑制剂。希望这能加速审批。我们得看看FDA怎么说，但是在我们等待计划中的第三阶段试验的时候，能接触到病人会很好。希望这项研究将于明年启动，有望成为一项对照护理标准随机进行的第三阶段验证性试验。
靶向肿瘤学：关于这些数据，您还有什么要注意的吗
”
Tagawa：这个队列中有一些有趣的组件。如果我们观察4级中性粒细胞减少症或发热性中性粒细胞减少症的患者，很明显65%的患者在UGT1A1中有多态性。对于未经选择的病人来说，这比预期的要高，但也许这就是为什么在这项研究中，尽管预防性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用率较高，但中性粒细胞减少的情况却有所增加。在这项研究中，35名患者中有9名有预防性G-CSF的第一个周期。
这是一个有趣的观察结果。我们知道，从上百名接受治疗的患者的更大数据集来看，它的多态性仍然很小，但我们知道它与更严重的中性粒细胞减少有关，不一定是腹泻，这可能是我们在这项试验中所看到的解释之一。
靶向肿瘤：你认为这可能会阻止患者接受它，或者在减少剂量后他们可能接受这种药物吗
”
Tagawa：我认为我们需要更多的数据，所以不清楚在这种患者群体设置中，我们是否可以给予生长因子相同的剂量，或者我们是否应该像使用伊立替康那样预先减少剂量。它的代谢方式与伊立替康不完全相同，这就是为什么我认为在UGT1A1基因多态性的背景下，腹泻少而腹泻无明显增加，但患者还不够多。现在，每个人都被允许参加试验，但还不知道有多态性，他们正在接受测试。我认为更大的数据集，特别是乳房数据集，它已经在这个设置中发布了更大的数据集，我们将看到在一个难处理的设置中风险收益的总体情况。对于坐在我前面的病人，我很清楚地想在更适合减少剂量或使用生长因子的情况下提供药物，但我认为这取决于个别病人。
的参考文献：
Tagawa STT、Balar a、Petrylak DP等。TROPHY-U-01的初步结果：sacituzumab-govitecan在铂类药物治疗或免疫治疗失败后转移性尿路上皮癌（mUC）患者中的2期开放性研究。会议地点：2019年ESMO大会；2019年9月27日至10月1日；西班牙巴塞罗那。摘要LBA55。Tagawa S、Faltas BM、Lam等人。Sacituzumab-govitecan（IMMU-132）治疗转移性尿路上皮癌（mUC）：一期/二期研究结果。临床肿瘤学杂志，2019；37（suppl 7S；abstr 354）。doi:10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.354
