Vivek Subbiah，医学博士，讨论了晚期RET改变的MTC和PTC患者中BLU-667的活性和耐受性.
他还讨论了正在进行的试验的下一步计划，以及这种药物如何影响RET改变甲状腺癌患者的治疗前景.
Vivek Subbiah，MD
Vivek Subbiah，MD
BLU-667，一种有效的RET抑制剂，根据在2019年ASCO年会上提出的I/II期ARROW研究（NCT03037385）的结果，在患有复发性甲状腺癌的晚期患者中诱导持久反应。FDA授予ret突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者突破性的治疗名称，之前治疗过etfusion阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）。
患者被纳入ARROW研究的剂量递增阶段，并接受不同剂量的BLU-66730毫克至600毫克，每日一次或每日两次。每日400毫克的剂量被转移到试验的第二部分。
第二部分目前正在进行中，累积了ret阳性的MTC、乳头状甲状腺癌（PTC）和NSCLC患者。截至2018年12月19日，共治疗60例advancedRET改变的MTC和5例ret改变的PTC。本组49名患者的反应可评估，并在今年的会议上提出。1
研究的主要终点之一的客观反应率（ORR）为47%；2名患者有完全反应（CR），21名患者有部分反应（PRs）。在这组患者中，疾病控制率（DCR）为98%，而反应的中位持续时间尚未达到。
的MTC患者中，既往使用了RET抑制剂卡波坦尼（cabozantinib，Cabometyx）或万得他尼（vandetanib，Caprelsa），ORR为63%，16名患者有CR94%。ret改变PTC的9例患者中，ORR为83%；2例仍有反应，8例仍在接受治疗。
在安全性方面是一个主要终点，最常见的治疗突发性不良事件（AEs）包括高血压、便秘，ret突变型MTC患者中性粒细胞减少。研究人员指出，与治疗相关的不良事件通常是低级别和可逆的，包括高血压、中性粒细胞减少、便秘和白细胞减少。无因治疗相关毒性而中断治疗的MTC患者。
临床试验发起人打算在2020年将BLU-667提交给FDA，以加速批准先前使用卡波坦尼或万代尼布治疗的、患有RET改变的MTC患者。
德克萨斯大学安德森癌症中心癌症医学部研究癌症治疗学系助理教授Vivek Subbiah博士在接受靶向肿瘤学采访时，讨论了BLU-667在晚期MTC和PTC改变患者中的活性和耐受性。他还讨论了正在进行的试验的下一步计划，以及该制剂如何影响ret改变甲状腺癌患者的治疗前景。
靶向肿瘤：ret改变甲状腺癌的出现频率如何？目前在治疗这些病人方面存在哪些挑战？
Subbiah：在大约90%的晚期MTC和大约20%的PTC中，报复性致癌性是靶向的致癌因素。迄今为止，FDA批准的MTC治疗方案包括多激酶抑制剂，这些抑制剂已经被重新应用于治疗有报复性反应的患者。这些药物，如万德他尼和卡波赞尼布，最初设计用于靶向其他激酶，如VEGFR2。这会导致严重的不良反应，如腹泻、皮疹和高血压，限制某些患者的使用或限制患者的耐受剂量。
靶向肿瘤学：在该患者群体中调查BLU-667的基本原理是什么
”
Subbiah:BLU-667是一种新一代小分子RET抑制剂，专为癌基因转移的高效和选择性靶向设计，包括最常见的ns（如KIF5BRET和CCDC6RET）和t激活突变（如C634W、M918T）。BLU-667也被设计用来抑制预测的耐药突变（如V804L/M），目的是提供持久的效益。BLU-667显示，相对于多激酶抑制剂bothin Vitroa，在由RT驱动的甲状腺癌、肺癌和结直肠癌的体内模型中，BLU-667具有更高的潜能和选择性。
靶向肿瘤学：你能进入本试验的设计方法吗
”
Subbiah:ARROW是一项I/II期临床试验，旨在评估BLU-667在成人ret改变的癌症（包括MTC）中多次上升剂量的安全性、耐受性和疗效。试验由两部分组成：剂量增加部分，现在已经完成，和扩大部分，其中正在进行登记。
扩大部分包括7个明确的队列，以推荐的二期剂量（400毫克/天）使用BLU-667治疗：（1）先前使用铂类化疗的ret融合NSCLC患者，（2） 既往未接受铂类化疗的ret融合型非小细胞肺癌患者，（3）既往接受卡波坦尼或范德坦尼治疗的ret突变型MTC患者，（4）既往未接受卡波坦尼或范德坦尼治疗的ret突变型MTC患者，（5）其他ret融合型肿瘤患者，（6） 其他RET突变肿瘤患者和（7）先前使用选择性RET抑制剂治疗的RET改变实体瘤患者。
试验目标包括评估反应、药代动力学、药效学和安全性。这项试验正在美国、欧盟和亚洲的多个地点招募患者。
靶向肿瘤学：今年ASCO的结果是什么
”
Subbiah：最新的安全性和有效性数据于今年在ASCO发表。截至数据截止日期，32名ret突变型MTC患者以推荐的第二阶段剂量400 mg开始治疗，每日一次，可用于反应评估，其中16例患者曾接受过多激酶抑制剂卡博扎尼布或万达尼布治疗。ORR为63%（9例确诊为PR，1例待定），DCR为94%（在先前接受卡波扎尼布或范得他尼治疗的RET突变型MTC患者中）。在所有患有ret突变型MTC的患者中，没有达到反应的中位持续时间，所有反应者在数据截止日期仍在接受治疗，对于每天服用400毫克起始剂量的患者，治疗时间长达15.6个月。
靶向肿瘤学：这些数据中最重要的发现是什么？这些发现的影响是什么？
Subbiah:RETis是一种在包括NSCLC、MTC和其他肿瘤类型的多种癌症中发现的癌基因。RET现在已经被证明是一个可行的靶点，选择性RET抑制剂将继续存在。此外，根据迄今为止获得的数据，试验发起人已宣布计划明年寻求FDA对BLU-667的批准。
靶向肿瘤学：您能否也谈谈迄今为止与该药物相关的疗效和毒性情况
”
Subbiah：截至数据截止日期，226名患者每天接受一次400毫克的起始剂量，并可进行安全性评估。在所有患者中，BLU-667耐受性良好，研究者报告的大多数不良事件为1级（轻度）或2级（中度）。在整个研究中，没有因治疗相关不良事件而中止治疗的MTC患者，只有4%因治疗相关不良事件而中止治疗。
除了MTC之外，6名乳头状甲状腺癌患者可通过RECIST版本1.1进行反应评估。在这些患者中，ORR为83%（3例确诊，2例待定）确定）。
目标肿瘤学：此代理的下一步是什么
”
Subbiah:FDA授予BLU-667突破性治疗名称，用于治疗在铂类化疗后进展的ret融合阳性NSCLC患者，以及需要全身治疗且没有可接受替代治疗的突变阳性MTC患者。临床试验主办方计划在2020年上半年向FDA提交一份新药批准申请，以加速批准先前用卡波坦尼或万德他尼治疗的ret突变型MTC患者。
靶向肿瘤学：你如何看待这种药物可能影响ret改变甲状腺的患者癌症？
Subbiah：我认为选择性RET激酶抑制剂将取代单纯基于不良反应的多激酶抑制剂。我们将等待试验中无反应和无进展生存数据的持续时间。
靶向肿瘤学：关于BLU-667或ret改变的甲状腺癌还有什么重要的注意事项吗
”
Subbiah：我们手中有一种高效、靶向的药物。关键是对所有甲状腺癌患者进行再分化排序，并将其纳入选择性再分化试验。
参考文献：
Taylor MH，Gainor JF，Hu MI-N等。高效选择性RET抑制剂BLU-667在晚期RET改变甲状腺癌患者中的活性和耐受性。临床肿瘤学杂志，2019；37（增刊15；文章摘要6018）。doi:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.6018.“
